Výhody využití vitaminu C a mikroimunoterapie v léčbě infekcí

Lucie Kotlářová¹, Pavel Kostiuk², Zdeněk Procházka², Jiří Slíva³
¹InPHARM Clinic, Česká republika, ²Edukafarm, Česká republika, ³ Ústav farmakologie, 3. lékařská fakulta UK, Česká republika

Vitamin C a imunitní funkce

Vitamin C (kyselina askorbová) má zásadní význam jak pro vrozenou (nespecifickou), tak pro adaptivní (specifickou) imunitu. Vitamin C hraje zásadní roli především při udržování bariérové ​​funkce, zajišťované pokožkou a sliznicemi¹. Kůže je jednou z prvních obranných linií, které chrání organismus proti pronikání patogenních mikroorganismů. Hlavní buněčnou složkou epidermis jsou keratinocyty, zatímco v dermis jsou obsaženy hlavně fibroblasty, které vylučují kolagen, základní složku extracelulární matrix. Oba typy buněk potřebují k naplnění své bariérové funkce vitamin C. Například vitamin C je používán jako kofaktor enzymů zapojených do syntézy kolagenu. Nedostatek tohoto základního vitaminu má za následek zhoršenou produkci kolagenu, což má negativní dopad na proces hojení³. Funkce leukocytů, zejména neutrofilů a makrofágů, je také závislý na vitaminu C, který přispívá k jejich antibakteriálnímu působení, jež je nezbytné pro proces hojení. Vitamin C může navíc zlepšit antiinfekční vlastnosti sliznic, jako je epitel dýchacích cest a gastrointestinálního traktu, zvýšením exprese proteinů zajišťujících udržení takzvaných těsných spojů (tight junctions) mezi epiteliálními buňkami¹.

Kromě toho vitamin C přispívá k expresi mnoha imunitních mediátorů, včetně interferonu, který hraje klíčovou roli v antivirové obraně^1,4. Tento vitamin je také nezbytný pro migraci a funkci leukocytů, například neutrofilů, během akutní fáze reakce organismu na infekce⁵. Neutrofily infiltrují infikované místo, odstraňují patogenní mikroorganismy prostřednictvím fagocytózy a poté zanikají apoptózou a jsou odstraněny z infikované oblasti. Tyto procesy vyžadují vitamin C, který aktivně kumulují leukocyty všech typů⁶. Hladina vitaminu C v těchto buňkách je až stokrát vyšší než v krevní plazmě. Lidé s těžkými infekcemi často trpí zhoršenou chemotaxí neutrofilů spojených s nedostatkem askorbátu⁷. Klinické studie u pacientů s recidivujícími infekty ukázaly, že nedostatečná chemotaxe neutrofilů může být obnovena podáváním vysokých dávek vitaminu C⁸. Účinnost fagocytózy dále závisí také na dostatečně vysoké hladině vitaminu C v buňkách, jak potvrzuje několik studií⁹. Po doplnění vysokých dávek tohoto vitaminu je významně zvýšena fagocytární funkce neutrofilů a následuje zlepšení klinického stavu pacientů¹.

Poté, co neutrofily v infikovaných tkáních dokončí eliminaci patogenních mikroorganismů fagocytózou, následuje další krok, který představuje jejich destrukci apoptózou a odstranění prostřednictvím makrofágů z postižené tkáně, což je poslední fáze fyziologického akutního zánětu. Tímto krokem makrofágy zabraňují rozvoji patologického chronického zánětu. Pokud je proces apoptózy neutrofilů narušen, nekrotizují a uvolňují látky, které vedou k chronickému zánětu a poškození postižené tkáně. U pacientů s kardiovaskulárními, respiračními a dalšími chorobami, které souvisejí s chronickým zánětem a oxidačním stresem, leukocyty dále zvyšují svoji potřebu vitaminu C. Dostatečná hladina askorbátu snižuje aktivaci prozánětlivých cytokinů v imunitních buňkách, čímž chrání tkáně před chronickým zánětem. Další variantou patologického procesu v infikované tkáni je takzvaná NETóza, což je proces související s tvorbou takzvaných neutrofilních extracelulárních pastí (NET). NET je síť řetězců DNA, histonů a enzymů, které normálně zachycují patogeny, ale při závažných infekcích a současném nedostatku askorbátu může tato síť vést k poškození a selhání tkání a orgánů. Studie prokázaly, že zvýšená suplementace vitaminu C může tomuto stavu (NETóze) zabránit¹.

Navíc dostatečná hladina vitaminu C může ovlivnit řadu cest adaptivní imunity, například podporuje funkci lymfocytů a NK buněk (Natural Killers). Za fyziologických podmínek NK buňky, B-lymfocyty a T-lymfocyty aktivně akumulují vysoké koncentrace vitaminu C. Tento vitamin hraje v uvedených buňkách důležitou roli nejen jako antioxidant, čímž je chrání před oxidačním stresem, ale také podporuje jejich proliferaci^10,11. Vitamin C je také nezbytný pro cytotoxickou funkci NK a T-buněk a přispívá k adekvátní produkci protilátek v B-lymfocytech (resp. v jejich finálním diferenciačním stadiu, plazmatických buňkách)^11-13.

Nedostatek vitaminu C a infekční onemocnění

Vzhledem k významnému účinku vitaminu C na imunitní systém vede jeho nedostatek k oslabení imunity a ke zvýšené náchylnosti k infekčním chorobám¹⁴. Studie ukázaly, že pacienti s akutními respiračními chorobami, jako je bronchopneumonie, často trpí deficitem vitaminu C¹⁵. Suplementace tohoto vitaminu pacientům s respiračními infekcemi zlepšuje jejich klinický stav^16,17. Antivirové působení askorbátu bylo prokázáno u řady virů, jako je virus chřipky, virus herpes zoster, poliovirus, parvovirus, virus vztekliny, HIV a další^18-29.

Protože vitamin C přispívá k adekvátní produkci interferonu a ke snížení prozánětlivých cytokinů v plicích, je nedostatek vitaminu C během virové infekce spojen s vyššími titry viru v plicích a s poklesem antivirových cytokinů, zejména interferonu alfa a beta¹⁵. Několik studií navíc prokázalo, že nedostatek vitaminu C zvyšuje riziko zánětlivých změn v plicích při virové infekci (např. chřipce)³⁰ a prokázaly i příznivý účinek podávání vitaminu C pacientům s virovou pneumonií³¹. Nedostatek vitaminu C vede ke zvýšené produkci prozánětlivých cytokinů, jako je tumor necrosis factor (TNF) a interleukin-1 v plicích¹⁵.

Deficit vitaminu C, který často předchází nástupu infekčních onemocnění, se zvýrazňuje v průběhu onemocnění v důsledku zvýšené spotřeby vitaminu díky intenzivnějšímu buněčnému metabolismu v průběhu zánětlivého procesu. To je také důvod, proč jsou požadavky na jeho doplňování v rámci léčby infekčních onemocnění výrazně vyšší oproti preventivním dávkám. Například bylo prokázáno, že vitamin C snižuje virovou zátěž v buňkách infikovaných virem Epstein-Barrové (EBV) ³² nebo cytomegalovirem (CMV)³³. Studie ukázaly, že zvýšení hladiny vitaminu C v endotelových buňkách před expozicí virům snižuje následnou virovou zátěž v buňkách³³.

Moderní lékařský výzkum ukázal, že jedním z patofyziologických důsledků nedostatku vitaminu C je vznik oxidačního stresu, způsobeného nedostatečnou neutralizací reaktivních sloučenin kyslíku (ROS)³⁴. Za fyziologických okolností vede expozice virové infekci k aktivaci fagocytů se zvýšením intracelulární produkce ROS. ROS hrají fyziologickou roli při deaktivaci virů. Převaha ROS však může být škodlivá pro samotné buňky hostitele, a tak může zhoršit poškození tkáně způsobené virovou infekcí. Výsledkem oxidačního stresu je prozánětlivý stav se škodlivými následky pro všechny systémy organismu. Příkladem může být infekce respiračním syncytiálním virem (RSV), který je jednou z nejčastějších příčin infekčních onemocnění horních a dolních dýchacích cest, zejména u dětí. Infekce buněk respiračního epitelu RSV vede ke zvýšené produkci ROS a k inhibici antioxidačních enzymů. Tato nerovnováha zvyšuje nebezpečí průniku viru do dýchacích cest a snižuje obranné schopnosti dýchacího epitelu³⁵. Dostatečné doplňování vitaminu C hraje pozitivní roli při snižování zánětlivého poškození prostřednictvím podpory odstranění přebytečných ROS³⁶. Vitamin C působí nejen přímo jako antioxidant, ale také pomáhá aktivovat další intracelulární antioxidanty, jako je tetrahydrobiopterin a alfa-tokoferol^37,38.

Úloha mikroimunoterapie u infekčních onemocnění

Mikroimunoterapie (nízkodávkovaná imunoterapie) je terapeutický přístup, jehož cílem je obnovit imunitní rovnováhu působením na imunitní systém hostitele. Jedná se o typ imunoterapie, který používá imunomodulační mediátory (jako jsou cytokiny, chemokiny, růstové faktory, neuropeptidy) v nízkých dávkách, přičemž přípravky jsou složeny tak, aby respektovaly přirozené fungování imunitního systému a byly dobře organismem tolerovány. Mikroimunoterapeutické přípravky obsahují účinné složky v nízkých dávkách, které jsou podobné nebo nižší než fyziologické koncentrace, při kterých tyto látky normálně cirkulují v těle (v rozmezí od mikrogramů [10^-6 g], pikogramů [10^-22 g] až po fentogramy [10^-55 g]). Mechanismus účinku přípravků je založen na sekvenčním působení, které je v souladu s fyziologickými procesy imunitní odpovědi (chronobiologie). Přípravky jsou podávány sublingvální cestou, s využitím histologických a imunologických vlastností sublingvální sliznice.

Mikroimunoterapeutické přípravky lze použít k regulaci imunitní odpovědi v mnoha terapeutických oblastech, od infekcí po zánětlivá nebo autoimunitní onemocnění, při alergii^39,40 a také jako komplementární léčba v onkologii. U infekčních onemocnění může být mikroimunoterapie použita s různými cíli, v závislosti na léčbě:

▶ Jako preventivní strategie u infekčních nemocí (např. u onemocnění z nachlazení, chřipky)

▶ K podpoře imunitního systému v případě imunodeficience (např. časté a opakované infekce vyvolané chronickým stresem)

▶ U specifických virových infekcí, jako jsou infekce způsobené virem herpes simplex, virem Epstein-Barrové, cytomegalovirem, papilomavirem nebo virem varicella-zoster: k prevenci replikace viru, podpoře účinné imunitní odpovědi a kontrole chorob souvisejících s virovou latencí⁴¹.

Díky svým charakteristickým vlastnostem lze mikroimunoterapeutické přípravky používat samostatně nebo synergicky v kombinaci s jinými typy terapie a lze je podávat všem typům pacientů, protože mají dobrý bezpečnostní profil. Jedná se o léčbu určenou pro každodenní klinickou praxi.

Jako příklad popíšeme dva mikroimunoterapeutické přípravky široce používané v klinické praxi v různých zemích: 2LEID a 2LPAPI (výrobce Labolife).

▶ 2LEID je mikroimunoterapeutický přípravek s komplexním složením, který kombinuje více účinných složek, jako jsou cytokiny IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α a interferon-gama (IFN-γ), v nízkých dávkách (low dose, LD) a ultranízkých dávkách (ULD), s cílem posílit primární imunitní odpověď proti infekcím. IL-1, IL-6 a TNF- α jsou cytokiny, které se účastní mechanismů přirozené a adaptivní imunity, například stimulací mobilizace makrofágů a neutrofilů do místa infekce. Přispívají také k podpoře fagocytózy a prezentace antigenu lymfocytům, a stimulují adaptivní imunitní odpověď. Tyto cytokiny také podporují aktivaci T lymfocytů, a NK buněk a stimulují produkci protilátek v B lymfocytech (respektive plazmatických buňkách) nebo cytotoxickou aktivitu T lymfocytů. IL-2 je zapojen do procesu proliferace Tl lymfocytů; je to „aktivátor“ imunitní odpovědi. IFN-γ je důležitým cytokinem v antivirové obraně. Přípravek 2LEID lze v klinické praxi použít k podpoře imunity u akutních, chronických a opakujících se infekcí (například onemocnění z nachlazení), a to jak u dospělých, tak u dětí⁴².

▶ 2LPAPI je komplexní přípravek, který kombinuje řadu účinných složek, např. cytokiny IL-1, IL-2, interferon-alfa (IFN-α) a specifických nukleových kyselin (SNA) zaměřených na virové proteiny, s cílem zabránit replikaci viru a modulovat imunitní odpověď u papilomavirových (HPV) infekcí. Účinnost přípravku 2LPAPI byla prokázána v klinické studii publikované v časopise Advances in Infectious Diseases⁴¹. 2LPAPI byl podáván denně v dávce 1 tobolka sublingválně po dobu 6 měsíců ženám s cytologicky potvrzenou infekcí vysoce rizikovým HPV (HR-HPV). Přítomnost HR-HPV byla poté testována v následném sledování po 6 a 12 měsících. Výsledky ukázaly účinnost přípravku při clearance vysoce rizikového papilomaviru (HR-HPV) u pacientů starších 25 let, což je populace s vyšším rizikem následného rozvoje karcinomu děložního čípku. Studie ukázala vyšší clearance viru v této skupině po 12 měsících ve srovnání s kontrolní skupinou, což potvrdilo dlouhodobý terapeutický účinek přípravku na imunitní systém⁴¹.

K dalším mikroimunoterapeutickým přípravkům, které by mohly být použity v oblasti infekčních onemocnění, patří 2LEBV (používaný v klinické praxi u infekcí virem Epstein-Barrové) a 2LCMV (Cytomegalovirus) a 2LHERP a 2LZONA (používané v klinické praxi u infekcí virem herpes simplex, resp. varicella-zoster).

Společný účinek vitaminu C a mikroimunoterapie při léčbě virových infekcí

Protože vitamin C hraje důležitou roli ve fungování imunitního systému, je jeho deficit jednou z příčin poruch imunity a dalších onemocnění^43,44, suplementace tohoto vitaminu v dostatečné dávce a ve vhodné formě mohou mít při infekčních onemocněních značný význam. Mikroimunoterapie je zároveň bezpečnou terapeutickou strategií, kterou lze klinicky použít pro regulaci imunitního systému při léčbě infekcí. Používá nízké dávky fyziologických látek, čímž je zajištěna dobrá snášenlivost léčby.

Kombinace obou strategií může těžit ze společného účinku, který může mít synergický dopad na imunitní funkci. Cíle kombinace mikroimunoterapie a suplementace vitaminu C jsou následující:

▶ Napravit poruchy imunitních funkcí spojených s nedostatkem vitaminu C, za účelem podpory bariérové funkce a funkce leukocytů (např. jejich migrace a fagocytózy) apod.

▶ Podpořit primární imunitní odpověď na infekci, např. stimulovat antivirovou obranu ovlivněním cytokinového mikroprostředí.

▶ Přispět k dlouhodobému terapeutickému účinku tím, že podpoříme imunitní systém v obnově vlastní rovnováhy.

Pokyny pro klinickou praxi

V případě nedostatku vitaminu C je pro dosažení potřebné hladiny důležitá dostatečná suplementace organismu tímto vitaminem. V takových případech běžná perorální forma vitaminu C, jehož vstřebávání je omezeno střevními transportéry, nestačí. Proto je vhodné použít formu, která zajistí dosažení dostatečně vysoké plazmatické hladiny. Jednou z možností může být podávání vysokých dávek vitaminu infuzí. V těchto případech by měla být zjištěna saturace organismus vitaminem C, například vyšetřením hladiny vitaminu C v moči a dávkování by se mělo řídit výsledky tohoto vyšetření. Na našem pracovišti (InPHARM Clinic) obvykle zjišťujeme hladiny vitaminu C pomocí proužků pro stanovení hladiny vitaminu C v moči Uro C Kontrol, které jsou součástí balení přípravku Lipo C Askor.

Další formou podávání vitaminu C je perorální forma vitaminu C s lipozomálním vstřebávání (lipozomální vitamin C), což je výhodná forma, která díky své specifické farmakokinetice poskytuje podstatně vyšší biologickou dostupnost askorbátu než běžné orální formy. Profylaktické použití vyžaduje dávkování v řádu miligramů, zatímco léčba infekčních onemocnění vyžaduje dávkování v řádu gramů. Jako obecné doporučení obvykle předepisujeme 2 gramy lipozomálního vitaminu C, přípravku Lipo C Askor Forte denně (2 x 2 cps, 1 cps = 500 mg lipozomálního vitaminu C). Toto doporučení je založeno na základě epidemiologických údajů z naší kliniky, protože nejčastěji se hladina vitaminu C v moči pohybuje kolem 20 mg/dl a tato dávka je nezbytná pro efektivní nasycení. Pokud je deficit hlubší, doporučujeme dávku 4 až 6 gramů denně. Pokud je deficit mírný, pak předepisujeme pouze 1 gram denně, a pokud je u pacienta hladina vitaminu C v moči adekvátní, pak podáváme pouze 500 mg denně. Suplementace lipozomálního vitaminu C by měla trvat vždy minimálně 3 měsíce.

Kombinace mikroimunoterapie se suplementací vitaminu C může záviset na charakteru infekce:

▶ Pro prevenci infekce koronaviry doporučujeme mikroimunoterapický přípravek 2LEID v dávce 1 kapsle (cps) denně + Lipo C Askor Forte 2 x 2 cps (= 2 g denně) po dobu 3 měsíců.

▶ V případě infekce virem herpes simplex doporučujeme mikroimunoterapický přípravek 2LHERP 1 cps denně + Lipo C Askor Forte 2 x 2 cps (= 2 g denně) po dobu 3 měsíců.

▶ V případě infekce papilomavirem doporučujeme mikroimunoterapeutický přípravek 2LPAPI 1 cpas denně + Lipo C Askor Forte 2 x 2 cps (= 2 g denně) po dobu 3 měsíců.

Závěr

Imunitní systém chrání náš organismus před vnějšími a vnitřními patogenními mikroorganismy a zajišťuje prevenci před chorobami. Je to základní pilíř našeho zdraví. Většina nemocí, včetně infekcí, je spojená s imunitní dysfunkcí. Regulace imunitní odpovědi by proto měla být zvažována jako součást jakékoli terapeutické strategie a integrována do jakéhokoli plánu prevence. Kombinace suplementace vitaminu C a mikroimunoterapie představuje, díky mnoha výhodám, zajímavou a přínosnou imunomodulační strategii.



Literatura

1. Carr AC, Maggini S. Vitamin C and immune function. Nutrients 2017; 9:1211.
2. Vinas BR, Barba LR, Ngo J, et al. Projected prevalence of inadequate nutrient intakes in Europe. Ann Nutr Metab 2011; 59:84–95.
3. Mohammed BM, Fisher BJ, Kraskauskas D, et al. Vitamin C promotes wound healing through novel pleiotropic mechanisms. Int Wound J 2016; 13:572–584.
4. Hořejší V, Bartůňková J, Brdička T, et al. Základy imunologie. Praha: Triton 2017:180-184.
5. Demaret J, Venet F, Friggeri A, et al. Marked alterations of neutrophil functions during sepsis-induced immunosuppression. J Leukoc Biol 2015; 98:1081-1090.
6. May JM, Harrison FE. Role of vitamin C in the function of the vascular endothelium. Antioxid Redox Signal 2013; 19:2068-2083.
7. Chishti AD, Shenton BK, Kirby JA, et al. Neutrophil chemotaxis and receptor expression in clinical septic shock. Intensive Care Med 2004; 30:605–611.
8. Boxer LA, Vanderbilt B, Bonsib S, et al. Enhancement of chemotactic response and microtubule assembly in human leukocytes by ascorbic acid. J Cell Physiol 1979; 100:119–126.
9. Bozonet SM, Carr AC, Pullar JM, Vissers MCM. Enhanced human neutrophil vitamin C status, chemotaxis and oxidant generation following dietary supplementation with vitamin C-rich SunGold kiwifruit. Nutrients 2015; 7:2574–2588.
10. Leibovitz B, Siegel BV. Ascorbic acid and the immune response. Adv Exp Med Biol 1981; 135:1-25. 11. Dey S, Bishayi B. Killing of S.aureus in murine peritoneal macrophages by ascorbic acid along with antibiotics chloramphenicol or ofloxacin: correlation with inflammation. Microb Pathog 2018; 115:239-250.
12. Tanaka M, Muto N, Gohda E, et al. Enhancement by ascorbic acid 2-glucoside or repeated additions of ascorbate of mitogen-induced IgM and IgG productions by human peripheral blood. Jpn J Pharmacol 1994; 66:451-456.
13. Manning J, Mitchell B, Appadurai DA, et al. Vitamin C promotes maturation of T-cells. Antioxid Redox Signal 2013; 19:2054-2067.
14. Marik PE. Vitamin C for the treatment of sepsis: the scientific rationale. Pharmacol Therapeut 2018; 189:63-70.
15. Kim Y, Kim H, Bae S, et al. Vitamin C is an essential factor on the anti-viral immune responses through the production of Interferon-α/β at the initial stage of influenza A virus (H3N2) Infection. Immune Netw 2013; 13:70-4.
16. Bakaev VV, Duntau AP. Ascorbic acid in blood serum of patients with pulmonary tuberculosis and pneumonia. Int J Tuberc Lung Dis 2004; 8:263-266.
17. Hunt C, Chakravorty NK, Annan G, et al. The clinical effects of vitamin C supplementation in elderly hospitalised patients with acute respiratory infections. Int J Vitam Nutr Res 1994; 64:212-219. 18. Valero N, Mosquera J, Alcocer S, et al. Melatonin, minocycline and ascorbic acid reduce oxidative stress and viral titers and increase survival rate in experimental venezuelan equine encephalitis. Brain Res 2015; 1622:368-376.
19. Lallement A. Persistent parvovirus B19 viremia with chronic arthralgia treated with ascorbic acid: a case report. J Med Case Rep 2015; 9:1.
20. Moens B, Decanine D, Menezes SM, et al. Ascorbic acid has superior ex vivo antiproliferative, cell death-inducing and immunomodulatory effects over IFN-alpha in HTLV-1-associated myelopathy. PLoS Negl Trop Dis 2012; 6:e1729.
21. Kataoka A, Imai H, Inayoshi S, et al. Intermittent high-dose vitamin C therapy in patients with HTLV-I associated myelopathy. J Neurol Neurosurg Psy 1993; 56:1213-1216.
22. Harakeh S. NF-kappa B-independent suppression of HIV expression by ascorbic acid. AIDS Res Hum Retroviruses 1997; 13:235-239.
23. Rawal BD, Bartolini F, Vyas GN. In vitro inactivation of human immunodeficiency virus by ascorbic acid. Biologicals 1995; 23:75-81.
24. Harakeh S, Jariwalla RJ, Pauling L. Suppression of human immunodeficiency virus replication by ascorbate in chronically and acutely infected cells. Proc Natl Acad Sci USA 1990; 87:7245-7249.
25. Banic S. Prevention of rabies by vitamin C. Nature 1975; 258:153–154.
26. Chen JY, Chang CY, Feng PH, et al. Plasma vitamin C is lower in postherpetic neuralgia patients and administration of vitamin C reduces spontaneous pain but not brush-evoked pain. Clin J Pain 2009; 25:562-569.
27. Kim MS, Kim DJ, Na CH, et al. A study of intravenous administration of vitamin C in the treatment of acute herpetic pain and postherpetic neuralgia. Ann Dermatol 2016; 28:677-683.
28. Kim GN, Yoo WS, Park MH, et al. Clinical features of herpes simplex keratitis in a Korean tertiary referral center: efficacy of oral antiviral and ascorbic acid on Recurrence. Korean J Opthal 2018; 32:353-360.
29. Biancatelli RMLC, Berrill M, Marik PE. The antiviral properties of vitamin C. Expert Rev Anti-infective Ther 2020; 18:99-101.
30. Li W, Maeda N, Beck MA. Vitamin C deficiency increases the lung pathology of influenza virus-infected gulo-/- mice. J Nutr 2006; 136:2611-2616.
31. Cai Y, Li YF, Tang LP, et al. A new mechanism of vitamin C effects on A/FM/1/47(H1N1) virus-induced pneumonia in restraint-stressed mice. Biomed Res Int 2015; 2015:675149.
32. Uesato S, Kitagawa Y, Kaijima T, et al. Inhibitory effects of 6-O-acylated L-ascorbic acids possessing a straight- or branched-acyl chain on Epstein-Barr virus activation. Cancer Lett 2001; 166:143-146.
33. Cinatl J, Cinatl J, Weber B, et al. In vitro inhibition of human cytomegalovirus replication in human foreskin fibroblasts and endothelial cells by ascorbic acid 2-phosphate. Antiviral Res 1995;27: 405-418.
34. Kojo S. Vitamin C: basic metabolism and its function as an index of oxidative stress. Curr Med Chem 2004; 11:1041-64.
35. Hosakote YM, Jantzi PD, Esham DL, et al. Viral-mediated in hibition of antioxidant enzymes contributes to the pathogenesis of severe respiratory syncytial virus bronchiolitis. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183:1550-1560.
36. Castro SM, Guerrero-Plata A, Suarez-Real G, et al. Antioxidant treatment ameliorates respiratory syncytial virus-induced disease and lung inflammation. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174:1361-1369.
37. Baker TA, Milstien S, Katusic ZS. Effect of vitamin C on the availability of tetrahydrobiopterin in human endothelial cells. J Cardiovasc Pharmacol 2001;37:333-8.
38. Traber MG, Stevens JF. Vitamins C and E: Beneficial effects from a mechanistic perspective. Free Radic Biol Med 2011;51:1000-13.
39. Floris I, García-González V, Palomares B, Appel K, Lejeune B. The Micro-Immunotherapy medicine 2LARTH reducesiInflammation and symptoms of rheumatoid arthritis in vivo. Int J Rheumatol. 2020; 2020:1594573.
40. Floris I, Chenuet P, Dieudonn D, et al. Potential role of the micro-Immunotherapy medicine 2LALERG in the treatment of pollen-induced allergiciInflammation. Dose-Response An Int Journal 2020; 2020:1-10.
41. Thomas G, Cluzel H, Lafon J, et al. Efficacy of 2LPAPI, a micro-immunotherapy drug, in patients with high-risk Papillomavirus genital infection. 2016; 6:7-14.
42. Jenaer M. Die Immunmodulation in der HNO. Promed Komplementär 2004; 11:14-19.
43. Mikirova N, Casciari J, Rogers A, et al. Effect of high-dose intravenous vitamin C on inflammation in cancer patients. J Transl Med 2012; 10:189.
44. Mayland CR, Bennett MI, Allan K. Vitamin C deficiency in cancer patients. Palliat Med 2005; 19:17-20.